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通心络防治急性心肌梗死再灌注后无再流研究进展
发布人:liunan

 杨跃进,主任医师、博士生导师、享受国务院特殊津贴专家。现任中国医学科学院、中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院副院院长,心内科主任。中华医学会中华医学青年奖评审委员、中华中医药学会络病分副主任委员、中华医学会北京分会心血管病委员会和老年病委员会委员。擅长冠心病的诊治和介入治疗以及急性心肌梗死的急救、心室重构的防治和心功能的保护等。主持和承担了医科院、卫生部、国家自然科学基金等课题,以及科技部“973”、“863”、“十五”攻关等课题共10项。荣获中国医学科学院科技进步奖、医疗成就奖和全国优秀论文奖8项。在国内外发表学术论文100余篇,担任《中华心血管病杂志》、《中国循环杂志》等多家期刊杂志的编委、副总编;《中华医学杂志(英文版)》、《中国医学科学杂志》(英文)审稿人。

    急性AMI患者再灌注治疗特别是急诊PCI后,心肌组织再灌注并不完全、甚至无再灌注,称为无再流现象(no-reflow phenomenon),发生率高达37-43%。临床上,无再流表现为两种形式:心肌组织无再流(myocardial no-reflow)与冠脉无再流(coronary no-reflow)。 前者是指AMI冠脉再通恢复血供后,心肌组织水平得不到有效再灌注;后者是指冠脉虽已开通,但是冠状动脉造影表现为血流明显减慢(血流≤TIMI 2级),而无冠状动脉残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成等机械性梗阻存在,发生率为10-20%。即使血流达到TIMI Ⅲ级(无冠脉无再流)者,仍有15-20%的患者存在心肌组织无再流。无再流已成为当今AMI再灌注治疗时代不能实现心肌“有效再灌注”的主要原因和障碍,也是当今国际心血管界的一大难题和研究热点。

    无再流的病理生理机制虽不完全清楚,但其结果是由于心肌微血管痉挛、栓塞、再灌注损伤和结构完整性破坏所致已被公认。可能机制包括:①微血管痉挛,②微血管栓塞或血栓形成,③微血管再灌注损伤,④微血管结构完整性的破坏.然而,无再流的核心机制仍不清楚。在以猪AMI再灌注为模型的研究中,我们测定了正常区、再流灌注区和无再流区的内皮功能指标如一氧化氮合酶(NOS)、血管性假血友病因子(vWF)、内皮素-1(ET-1)等和内皮结构指标如内皮钙黏蛋白(VE-cadhefin)的变化,发现再流区内皮功能和结构已受损,而无再流区损伤程度更重,这提示心肌微血管内皮功能和结构受损可能是无再流产生的关键机制。内皮细胞功能受损将导致心肌微血管痉挛和/或血栓栓塞(微血管结构完整),所产生的无再流可望改善,被称为功能性无再流;而内皮细胞结构受损将导致微血管结构破坏,所产生的无再流不易改善,被称为结构性无再流。前者表现为再灌注后逐渐发展的动态过程;后者在长时间缺血时就已存在,再灌注后加重。

    近年来,国际上对预防AMI再灌注治疗的无再流和再灌注损伤的研究虽已取得了一定进展,主要是在AMI急诊PCI中使用远端保护装置、血栓和斑块旋切和吸出技术,重点防范冠脉再通后的微血管栓塞;使用血小板Ⅱa/Ⅲb受体拮抗剂阿昔单抗(Reopro)或替罗非斑(Tilofiban),通过抗血小板来预防微血管的血栓形成和栓塞;以及使用血管扩张剂如钙拮抗剂、腺苷和KATP通道开放剂尼可地尔(nicorandil),重点防治微血管痉挛;然而,至今尚无针对性地保护心肌微血管完整性来预防无再流和再灌注损伤的研究报道,也未开发针对心肌微血管结构完整性有保护作用的特效药物。由于心肌微血管主要是由内皮细胞和基膜组成,保护其完整性的关键在于保护内皮细胞的完整性。中医脉络的中下层组织与西医中小血管、微血管包括微循环高度相关,又根据通心络胶囊显著改善内皮功能和缓解血管痉挛的疗效,推测通心络对保护AMI再灌注后的微血管内皮功能乃至完整性有功效,有可能成为保护AMI再灌注后心肌微血管完整性的特效药,能从保护心肌微血管完整性这一根本或关键性靶点上防治AMI再灌注治疗中的无再流和再灌注损伤。目前,国际上仍为空白。

    在一项以家兔AMI再灌注为模型的研究中,我们发现兔AMI晚期再灌注时,心肌微血管内皮功能及完整性明显受损,伴MI面积增大和心肌灶性出血增加;通心络和卡维地络、缬沙坦一样对AMI晚期再灌注时心肌微血管内皮功能及完整性有明显的保护作用,通心络作用优于以上西药。在随即开展的小型猪AMI再灌注研究结果显示,通心络能有效地防治心肌梗死再灌注后无再流,缩小梗死面积;中剂量有效,大剂量更好。在临床研究中,我们将ST段抬高的AMI患者并成功实施PCI或溶栓治疗的患者,随机分为常规药物治疗作为对照组(52例)和同时加服用通心络胶囊的治疗组(60例),治疗6个月后结果显示,(1)通心络胶囊组缩小心肌梗死面积明显优于对照组。(2)室壁运动异常节段恢复时间和总恢复率明显优于照组;也可显著降低WMSI,改善幅度和恢复时间较对照组显著。(3)改善和恢复LVEDV程度和时间也皆优于对照组。(4)改善LVEF时间和程度也对照组明显。(5)可显著降低血中MDA的浓度,提高NO水平,且时间也明显优于对照组。

    最近完成的小型猪AMI再灌注模型结果显示,(1)中剂量通心络能提高再灌注区T-AOC含量(P<0.05),降低MDA含量;大剂量通心络能显著增加再灌注区T-AOC、T-SOD和GSH含量,抑制MDA的合成;(2)中剂量通心络能降低再灌注区和无再流区P-selectin和ICAM-1蛋白表达;大剂量通心络可明显降低再灌注区P-selectin和ICAM-1蛋白和mRNA的含量,并能降低无再流区P-selectin和ICAM-1蛋白,以及P-selectin mRNA含量;(3)大剂量通心络可以提高再灌注区和无再流区VE-cadherin、β-catenin和γ-catenin表达水平,表明通心络可通过减少炎症和氧化应激反应防治无再流,是心肌微血管结构完整性保护作用的特效药物。

 

    上述动物实验和临床研究结果,初步显示了通心络对AMI患者再灌注后心肌微血管的完整性保护方面的独特优势,提示通心络有可能在AMI再灌注后的心肌和微血管保护方面取得重大突破。目前,我们正在进行着一项关于AMI患者应用通心络防治无再流的随机双盲、多中心、安慰剂对照循证医学研究,为通心络防治急性心梗无再流提供临床证据。

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