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通心络稳定易损斑块分子机制的研究进展
发布人:liunan

  张运,中国工程院院士, 美国心脏病学院院士(FACC),山东大学副校长、医学院院长、教育部和卫生部心血管重构与功能研究重点实验室主任、齐鲁医院心内科主任、中华中医药学会络病分会顾问。主要从事心血管病基础与临床研究,在国际上首次建立了动脉粥样硬化易损斑块的动物和数学模型,阐明了斑块易损和血管重构的分子机制,提出了临床预测斑块易损和破裂的新方法;发现了易损斑块预防和治疗的多个新靶点,在实验动物中应用基因和药物治疗成功地降低了斑块破裂的发生率。承担国家“863”重大项目课题、国家“973”项目课题、国家“十一五”科技支撑计划等30余项国家和省部级科研课题。在国际杂志发表论文163篇(SCI收录120篇),获国家级科技进步二等奖1项、三等奖3项,省部级科技进步一等奖5项。

    易损斑块的分布是弥漫性的,局部和全身性炎症反应在斑块的稳定性变化中起了关键作用。目前针对易损斑块的研究,已从仅注意单个易损斑块发展到全面评估整个冠状动脉的病变。临床采用的介入治疗只能缓解局部病变而不能抑制全身AS的炎症反应。因此,对于稳定易损斑块,药物治疗是基础。AS为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分、血流动力学、环境与遗传因素等多种因素复杂作用的结果,多种损伤性危险因素相互作用而启动或加重AS的病理过程,因此针对AS治疗的药物也应该具有多效应、多靶点的特点。通心络具有多途径、多层次、多靶点作用于心脑血管系统的优势,大量基础和临床研究表明,通心络具有稳定易损斑块、扩张血管、保护血管内皮功能等多种作用,其复杂的作用可能与其含有多种药物成分有关,其稳定易损斑块的分子机制可能有以下几个方面:

    1. 药物的调脂作用

    斑块的破裂与其所含的胆固醇量有关,当粥样物质在动脉斑块中所占比例超过40%时,斑块极易破裂,因此,血脂异常与斑块的易损性密切相关,而调脂治疗能够减少斑块内脂质含量和张力、减轻炎症、改善血栓形成和纤溶活性之间的平衡,因此,降脂药物是稳定易损斑块治疗不可或缺的武器。然而大量临床研究揭示,降脂治疗可以使心血管事件减少22~34%,但是斑块体积未见明显缩小。有研究认为降脂治疗主要通过促使脂质核成分的改变,使胆固醇酯减少而胆固醇的一水化合物增加,形成碟状结晶,使脂质核硬度增加,从而改变了应力分配,起到稳定斑块的作用。有研究者观察到,通心络能减少核心部分的脂质,使粥样斑块趋于稳定。

    2、调节炎症-胶原代谢调节网络平衡的作用

    易损斑块重要的组织特征是炎症-胶原代谢调节网络的平衡失调,表现为炎症反应增强,胶原合成代谢减少及胶原降解代谢增强。调节炎症-胶原代谢调节网络的平衡,包括抗炎、增加胶原的合成代谢及减少胶原的降解,成为稳定易损斑块的重要治疗靶点。本研究小组首先通过野生型p53基因斑块内注射成功的建立了兔易损斑块动物模型,然后应用通心络干预实验兔腹主动脉易损斑块,研究表明该药物可显著降低hs-CRP、sICAM-1、sVCAM-1、MMPs和MCP-1等多种炎性因子在斑块局部及血液中的表达水平,抑制单核细胞趋化聚集功能,降低斑块内的巨噬细胞的数量,增加胶原及平滑肌细胞的含量,减低易损指数,从而增加了AS易损斑块的稳定性。

    由于AS是一个多种致病因素导致血管壁发生级联反应的慢性炎症过程,免疫系统的各个成员包括免疫炎症细胞、细胞因子、自体抗原、自体抗体等在AS发生发展中起到了重要作用,其中化学趋化因子、细胞因子及其受体相互影响、相互作用,构成了复杂网络效应,因此必然存在AS炎症反应的调节机制。寻找一共同通道及其阻断方法,对AS 的防治有重要意义。核因子NF-κB可启动多种免疫和炎症反应的基因表达,可能在这个复杂的网络中起到中枢性调节作用。我们研究发现通心络在使兔腹主动脉斑块由易损变为稳定的过程中,斑块内的NF-κB表达水平显著降低,从而证明NF-κB可能也是药物稳定易损斑块的作用靶点之一。

    3、药物的抗氧化应激作用

    明显氧化应激刺激多种致AS基因的表达,必然会促进血管壁炎症和细胞增殖,加速动脉粥样硬化病变的发展。此外,由巨噬细胞产生并释放到细胞外的大量ROS ,可经MMPs(基质金属蛋白酶)中的MMP-2(明胶酶A)和MMP-9(明胶酶B)作用于胶原Ⅰ纤维,促进以胶原为基础的细胞外基质降解,导致纤维帽变薄和斑块破裂,从而引起动脉粥样化病变的不稳定。研究表明,通心络可使易损斑块内及易损血液中的ox-LDL及LOX-1水平降低,证明ox-LDL和LOX-1也是该药物稳定斑块的可能作用靶点之一。

    综上,没有胆固醇的沉积就没有AS,通心络降低胆固醇可从根本上遏止病变的形成和发展;而其抗炎作用、增加胶原合成、抑制细胞外基质降解及抗氧化应激等效应也阻止了AS斑块进一步发展,起到稳定易损斑块的效应。一般认为,药物的长期获益是建立在降脂基础之上,而对于治疗ACS的短期效应可能与其调脂外作用,如抗炎、抗氧化等有关。血管生物学决定斑块稳定性,作为复方制剂的通心络多途径、多层次、多靶点改变这种生物学特性,从而达到稳定斑块,减少急性心脑血管事件发生的疗效。

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